از مهمترین تفاوت های بین GC و HPLC می توان به موارد ذیل اشاره کرد:
1-چون اغلب مواد آلي ناپايدار و كم فرار هستند. براي كار با GC بايد آنها را به مشتقات فرار تبديل كرد كه ايجاد مشتقات فرار و باقی ماندن جزئي از مصرف مشتق ساز ايجاد پيك هائي مي كند كه نتايج آزمايش را مختل مي سازد حال آنكه جداسازي اين گونه مواد با HPLC به آساني امكان پذير است.
2- دو فاز ثابت و متحرك در HPLC بطور رقابتي عمل مي كنند و جداسازي بوسيله دو فاز انجام مي شود در صورتي كه در GC يك فاز يعني فاز ثابت عمل جداسازي را انجام مي دهد.
3- يكي از مزاياي HPLC وجود دتكتورهاي آنست كه براي هر دسته از تركيبات دتكتورهاي انتخابي ويژه وجود دارد كه اين تنوع دتكتورها از مزاياي HPLC است. در صورتي كه در GC دتكتور ها محدود تر می باشد.
5- مدت آناليز در HPLC فوق العاده اندك است، آناليز تركيبات آلي ناپايدار و كم فرار مواد خوراكي، شيميايي داروئي توسط HPLC امكان پذير است.
6- مواد بسيار قطبي را با GC نمي توان آناليز كرد در صورتي كه با HPLC مي شود.
7- در HPLC به سبب دو فاز رقابتي پيك ها معمولا بصورت متقارن هستند در صورتي كه در GC اغلب پيك ها بصورت نامتقارن هستند و محاسبه مساحت زير منحني يا AUC با اشكال و خطا است. ولي در HPLC بعلت وجود تقارن محاسبه AUC دقيق انجام مي شود.
8- وجود آب در نمونه هاي آزمايش در HPLC اشكال ايجاد نمي كند در صورتي كه در GC وجود اندك آب سبب تخريب دتكتور مي شود.
9- وجود آب در شبكه كريستالي، وجود مولكولهاي آب ئيدروژن در HPLC قابل تشخيص ولي در GC قابل ارزيابي نيست.
10- وجود ناخالص ها بخصوص ناخالصي هاي بسيار قطبي و يا با وزن مولكولي بالا در HPLC قابل تشخيص ولي در GC قابل تشخيص نيست.
